Ông sinh ra ở Nicaea rồi được phong làm đồng hoàng đế vào năm 1261, sau khi phụ hoàng Mikhael VIII tái chiếm Constantinopolis từ Đế quốc Latin, nhưng ông chỉ lên ngôi vào năm 1272. Sau là hoàng đế duy nhất từ năm 1282, Andronikos II ngay lập tức đã bác bỏ sự hợp nhất giữa Giáo hội đầy tai tiếng của cha mình với Giáo hoàng (mà ông buộc lòng phải ủng hộ trong khi phụ hoàng còn sống), nhưng đã không thể giải quyết cuộc ly giáo liên quan trong giới tu sĩ Chính Thống giáo cho đến năm 1310. Andronikos II còn phải đối mặt với những khó khăn kinh tế và dưới thời ông trị vì giá trị của đồng hyperpyron mất giá chóng mặt trong khi quốc khố chỉ còn chưa đầy một phần bảy doanh thu (trên danh nghĩa đồng tiền) mà nó đã làm trước đó. Để tìm cách tăng doanh thu và giảm thiểu chi tiêu, Andronikos II đã cho tăng thuế và miễn giảm thuế má, rồi kế đến cho tháo dỡ hạm đội Đông La Mã gồm 80 chiến thuyền vào năm 1285, do đó làm cho đế quốc ngày càng phụ thuộc vào các nước cộng hòa đối địch là Venezia và Genova. Đến năm 1291, ông thuê thêm 50-60 chiến thuyền Genova. Sau đó vào năm 1320, ông đã cố gắng để khôi phục lại lực lượng hải quân bằng cách cho đóng 20 tàu galley nhưng không thành công.

Andronikos II Palaiologos còn tìm cách giải quyết một số vấn đề liên quan đến Đế quốc Đông La Mã thông qua ngoại giao. Sau cái chết của người vợ đầu tiên Anna của Hungary, ông kết hôn với Yolanda (đổi tên thành Irene) xứ Montferrat, nhằm chấm dứt việc Montferrat cứ đòi lại Vương quốc Thessaloniki. Andronikos II cũng đã cố gắng gả con mình kiêm đồng hoàng đế Mikhael IX Palaiologos cho Nữ hoàng Latin Catherine I xứ Courtenay, để tìm cách loại bỏ sự kích động từ phương Tây nhằm khôi phục Đế quốc Latinh. Một liên minh hôn nhân đã cố gắng để giải quyết cuộc xung đột tiềm năng với Serbia ở Macedonia, như khi Andronikos II gả đứa con gái mới năm tuổi của mình là Simonis cho Vua Stefan Milutin của Serbia vào năm 1298.

Dù đã giải quyết xong các vấn đề ở châu Âu, Andronikos II vẫn còn phải đối mặt với sự suy sụp tuyến biên giới Đông La Mã ở Tiểu Á, bất chấp những thành công ngắn ngủi dưới quyền các thống đốc Alexios Philanthropenos và Iohannes Tarchaneiotes. Những chiến thắng quân sự thành công ở Tiểu Á của Alexios Philanthropenos và Iohannes Tarchaneiotes chống lại người Thổ phần lớn vẫn là đội ngũ quân sự đáng kể chỉ gồm những kẻ trốn thoát hoặc những người lưu vong từ đảo Crete đã bị quân Venezia chiếm đóng dẫn đầu bởi Hortatzis, kẻ được Mikhael VIII cho hồi hương về Byzantium thông qua một thỏa thuận hiệp ước với người Venezia được phê chuẩn vào năm 1277.[1] Andronikos II cho tái định cư những người dân đảo Crete ở vùng sông Meander, tuyến biên giới phía đông nam Tiểu Á của Đông La Mã với người Thổ. Sau khi Mikhael IX thất bại trong việc ngăn chặn bước tiến quân của người Thổ ở Tiểu Á vào năm 1302 và trong trận chiến thảm khốc ở Bapheus, chính quyền Đông La Mã đã thuê Trung đội lính đánh thuê xứ Catalan của người Almogavar (những kẻ phiêu bạt từ Aragon và Catalonia) dưới sự chỉ huy của Roger de Flor để giúp Đông La Mã quét sạch kẻ thù ra khỏi Tiểu Á.

Dù đạt được một số thành công thế nhưng người Catalan vẫn không thể đảm bảo lợi ích lâu dài cho đế chế. Cũng bởi tính khí tàn nhẫn và hung bạo hơn kẻ thù mà họ có ý định chinh phục nên trong một lần cãi vã với Mikhael IX, rồi từ sau nhân cái chết của Roger de Flor vào năm 1305, họ quyết định công khai trở giáo chống lại chính những ông chủ Đông La Mã đã thuê họ, cùng với một đám đông quân Thổ tự nguyện tham gia vào cuộc tàn phá ở Thracia, Macedonia và Thessaly trên đường tới miền nam Hy Lạp đã bị người Latinh chiếm. Tại đây họ chinh phục Công quốc Athena và Thebes. Quân Thổ tiếp tục thâm nhập vào các thuộc địa của Đông La Mã dẫn đến thành phố Prusa thất thủ vào năm 1326. Vào cuối triều đại Andronikos II, phần lớn vùng Bithynia đã nằm trong tay của người Thổ Ottoman dưới thời vua Osman I và hoàng tử Orhan. Ngoài ra, nhà Karasids còn xâm chiếm xứ Mysia với Paleokastron từ sau năm 1296, Germiyan chinh phục Simav vào năm 1328, Saruhan chiếm được Magnesia vào năm 1313 và Symirna cũng bị Aydinids chiếm vào năm 1310.

Theodore Svetoslav của Bulgaria đã lợi dụng những xáo trộn của đế chế mà tiến quân đánh bại Mikhael IX và xâm chiếm hầu hết miền đông bắc xứ Thracia vào khoảng năm 1305–1307. Cuộc xung đột chấm dứt bằng một cuộc hôn nhân giữa con gái Theodora của Mikhael IX với Hoàng đế Bulgaria. Hành vi phóng đãng của người con trai Mikhael IX là Andronikos III Palaiologos dẫn đến sự rạn nứt trong gia đình, rồi từ sau khi Mikhael IX mất vào năm 1320, Andronikos II không chịu công nhận ngôi vị đứa cháu nội của ông đã đẩy cả đế chế lâm vào một cuộc nội chiến khốc liệt có lúc bị gián đoạn cho đến tận năm 1328. Cuộc xung đột còn đẩy nhanh sự can thiệp của Bulgaria khi Mikhael Asen III đã cố gắng bắt sống Andronikos II với danh nghĩa giúp Đông La Mã dẹp nội loạn. Năm 1328 Andronikos III được sự hỗ trợ của Bulgaria đã tiến vào Constantinopolis ca khúc khải hoàn và Andronikos II đã buộc phải thoái vị trước sức ép của triều thần. Ông sống suốt phần đời còn lại như một tu sĩ cho đến khi mất vào năm 1332.